| Propiedades físicas y químicas | Ruxolitinib, (R)-3-(4-(7H-pirrollo[2,3-d]pirimidina-4-il)-1H-pirazol-1-il)-3- ciclopentilpropanenitrilo fosfato, tiene un peso molecular de 404,36 kDa. El ruxolitinib es soluble en soluciones acuosas a pH 1-8. Las tabletas de ruxolitinib son estables a 20-25°C y toleran exposiciones breves a temperaturas fuera de este rango, si permanecen dentro de los 15-30°C. |
| Aprobación para uso | Ruxolitinib es un inhibidor oral de JAK1 y JAK2, aprobado para el tratamiento de mielofibrosis asociada a la neoplasia mieloproliferativa, neoplasias mieloproliferativas adicionales, policitemia vera y cáncer refractario. En EE.UU., Canadá y la UE, el ruxolitinib está aprobado para el tratamiento de pacientes con PMF de riesgo intermedio o alto, MF post-PV o MF post-ET. Además, el ruxolitinib recientemente ha sido aprobado para el tratamiento de pacientes con PV que han tenido una respuesta inadecuada o son intolerantes a la hidroxiurea, basándose en los resultados de los estudios clínicos de fase II y III. Hasta la fecha, se ha aprobado la indicación de ruxolitinib en MF en 83 países. |
| Efectos secundarios | Los efectos secundarios comunes del tratamiento con ruxolitinib incluyen anemia y trombocitopenia. La disminución de eritrocitos circulantes tras el tratamiento con ruxolitinib podría resultar en parte de la estimulación de la eriptosis, la muerte suicida de eritrocitos caracterizada por la contracción celular y la membrana celular que se revuelve con la translocación de fosfatidilserina a la superficie celular. Los mecanismos celulares implicados en la ejecución de la eriptosis incluyen estrés oxidativo, Ca2+ entrada con aumento de la actividad citosólica Ca2+ ([Ca2+]i), ceramida, disminución de ATP citosólico, caspasas, actividad estimulada de caseína quinasa 1α, Janus-activated cinasa Jak3, proteína quinasa C, Y p38 quinasa, así como la actividad deficiente de la AMP kinasa activada AM PK, la proteína cinasa dependiente de cGMP, PAK2 quinasas sensibles a la cinasa y el sorafenib/sunitinib. |
| Usos | La sal fosfatada de ruxolitinib (R702000). El ruxolitinib es un inhibidor selectivo de la tirosina cinasa Janus (JAK1 y JAK2) que se utiliza en el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas y psoriasis. |
| Definición | Chebi: Una sal de fosfato obtenida por reacción ruxolitinib con un equivalente de ácido fosfo. Se utiliza para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis de riesgo intermedio o alto, incluida la mielofibrosis primaria, la mielofibrosis post-policitemia vera y la mielofibrosis post-esente de la trombocitemia al. |
| Uso clínico | El fosfato de ruxolitinib es un potente inhibidor competitivo del ATP de las quinasas JAK1 y JAK2 de la tirosina-proteína que actúa atenuando la señalización de las citocinas y promueve la apoptosis. El ruxolitinib fue descubierto y desarrollado por Incyte, se comercializa bajo la Marca Jakafi, y está aprobado para el tratamiento de pacientes con mielofibrosis (MF), incluyendo MF primario, post-policitemia vera MP, y trombocitemia post-esencial MF. El ruxolitinib también se está evaluando clínicamente frente a una amplia variedad de indicaciones de cáncer, como cáncer de próstata metastásico, cáncer de páncreas, mieloma múltiple, leucemia, linfoma no Hodgkin, y cáncer de mama. Además, se está evaluando ruxolitinib para el tratamiento de la psoriasis y la trombocitopenia. |
| Síntesis química | Ruxolitinib contiene un centro quiral, y se han reportado tres estrategias generales para su preparación.165-167 estas incluyen una síntesis racémica seguida de separación quiral o resolución, introducción de la cadena lateral a través de una adición aza-Michael del fragmento pirazol a 3- ciclopentilpropiolonitrilo e hidrogenación asimétrica del alqueno resultante, Y a través de la introducción de la cadena lateral a través de un organocatalítico, asimétrica aza-Michael adición. La ruta descrita en este documento utiliza la primera estrategia, ya que parece ser la mayor escala reportada.
La síntesis se inició mediante la protección SEM de la cloropirrolopirimidina 201 disponible comercialmente para proporcionar la cloropirrolopirimidina protegida 202 en un rendimiento del 89%. El acoplamiento Suzuki de 202 con el pirazol pinacolatoboronato 203 dio pirazol 204 en un rendimiento del 64%. la reacción aza-Michael del pirazol 204 con 3-ciclopentilacrilonitrilo 205 se logró en presencia de DBU para suministrar ruxolitinib 206 protegido por SEM en un rendimiento del 98% como racemato. El enantiómero deseado 207 se aisló mediante separación de columnas quirales en un rendimiento del 93,5% y 99,4% EE, en una escala de 100 kg. La eliminación del grupo SEM se realizó mediante un proceso de dos pasos mediante el tratamiento con tetrafluoroborato de litio e hidróxido de amonio acuoso, dando lugar en última instancia a ruxolitinib 208 en un rendimiento del 84%. La sal de fosfato fue preparada por tratamiento con ácido fóspórico. La cristalización de MeOH/i-PROH/n-hepp tane dio un buen rendimiento general del fosfato de ruxolitinib (XX) en un 99,8% de EE. El pirazol pinacolatoboronato 203 se preparó a partir de pirazol 209 mediante yodación con N-iodosuccinimida, seguido de reacción con cloruro de trimetilo sililo para dar iodopirazaol 210 protegido en alto rendimiento. La reacción de 210 con i-PrMgCl para formar el reactivo Grignard correspondiente seguida por la reacción con isopropilpinacolborano 211 proporcionó Suzuki boronate synthon 203 en un rendimiento del 55%. |
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