Complaint
| Propriétés chimiques du laparib |
| densité | 1.43 |
| pka | 12.07±0.40(prévu) |
| Référence de la base de données cas | 763113-22-0 |
| Informations de sécurité |
| Déclarations de risque | 22-38-37-36 |
| Consignes de sécurité | 24/25-37/39 |
| Classe de matières dangereuses | IRRITANT |
| Code SH | 29339900 |
| Informations de la fiche signalétique |
| Utilisation et synthèse d'olaparib |
| Agent thérapeutique du cancer de l'ovaire | Le cancer du sein et de l'ovaire est un grave problème de santé publique qui menace gravement les femmes. Ces dernières années, le taux croissant d’incidence du cancer du sein en Chine était même de 1 à 2 % plus élevé que dans les pays à forte incidence. D'autre part, le cancer de l'ovaire reste encore le défi le plus sérieux pour l'oncologue gynécologique parce qu'aucune approche mature pour le diagnostic de stade précoce n'est disponible maintenant. Après le diagnostic, environ 70 % des cas sont à un stade avancé. Même en soumettant à un traitement efficace et en obtenant un soulagement complet, 70 % des patients seront encore atteints de récidive, le taux de survie à 5 ans se déplaçant autour de 30 à 40 %. Par conséquent, les gens sont des tentatives d'établir les trois niveaux de prévention et de contrôle du cancer de l'ovaire comme d'autres maladies chroniques. Il est urgent d'avoir un nouveau médicament pour le traitement du cancer de l'ovaire parce que la chimiothérapie à base de platine a limité la durée du médicament avant l'apparition d'effets secondaires intolérables. L'olaparib, ainsi que d'autres inhibiteurs de PARP en cours de développement sont toutes des préparations orales qui peuvent être mieux tolérées et peuvent avoir plus d'applications à long terme que les médicaments utilisés dans la chimiothérapie conventionnelle. L'olaparib peut prévenir une enzyme qui participe à la réparation cellulaire et convient aux patients présentant certaines mutations génétiques. Le médicament a également de bonnes perspectives dans le traitement d'autres cancers, ouvrant des débouchés considérables pour l'olaparib. En décembre 19, 2014, la FDA a approuvé le nouveau médicament anticancéreux olaparib (Lynparza) pour la monothérapie aux patients atteints d'un cancer de l'ovaire avancé qui ont subi au moins 3 cycles de chimiothérapie ou aux patients présentant des mutations suspectées de BRCA. Parallèlement, la FDA a approuvé la quantification et la classification des kits de diagnostic pour la détection des mutations dans BRCA1 et BRCA2, BRACAnalysis CDx. L'olaparib (Lynparza) est le premier inhibiteur de PARP qui a été approuvé par la FDA. En février 2015, la Food and Drug Administration (EMA) de l'Union européenne a également approuvé l'entrée en marché de l'olaparib dans les 28 pays de l'Union européenne, dont l'Islande, le Liechtenstein et la Norvège. Mais les indications de l'EMA et de la FDA approuvés sont légèrement différentes; la première est pour les cas de mutation du gène BRCA, et aussi pour le traitement d'entretien pour les patients de cancer épithélial avancé de l'ovaire qui a précédemment reçu des médicaments de chimiothérapie contenant du platine et présentent une réponse et sujet à la récurrence. Figure 1 capsule d'olaparib du médicament anticancéreux « Lynparza » développé par la société AstraZeneca des États-Unis. |
| Effets pharmacologiques | L'olaparib est une sorte d'inhibiteurs de la poly-ADP-ribose polymérase (PARP), dont PARP1, PARP2 et PARP3. PARP médie un mécanisme de réparation de l'ADN qui joue un rôle important dans la réparation des dommages de l'ADN et l'apoptose, de sorte que l'olaparib cible spécifiquement le mécanisme de réparation de l'ADN de la cellule de ciblage et de prendre des effets en attaquant les vulnérabilités critiques des cellules cancéreuses porteuses de mutations dans BRCA1 et BRCA2. Grâce à ce mécanisme, il peut être utilisé pour le traitement d'entretien des patients de cancer de l'ovaire sévère récurrent qui a une mutation du gène de susceptibilité au cancer du sein (BRCA) ainsi que d'être sensible au médicament platine. Des scientifiques de l'institut de médecine Dana-Farber de Harvard ont découvert que le site cible de l'olaparib est la polymérase Q (POLQ, également connue POLθ). Ces scientifiques ont découvert qu'un grand nombre de patients atteints d'un cancer de l'ovaire présentaient une déficience génétique dans la voie de réparation de la recombinaison homologue (recombinaison homologue, HR) et une expression considérablement régulée du POLQ. Comme la HR est une voie de réparation importante pour la réparation de l'ADN brisé, ils ont spéculé que la fonction principale de la POLQ est de compenser le manque de HR et de participer à la réparation de l'ADN. L'expérience a démontré que, dans les cellules HR normales, le knockout de POLQ ferait augmenter significativement l'activité HR; tandis que dans les cellules HR déficientes, le knockout de POLQ conduit à la mort cellulaire. POLQ contient le domaine de liaison RAD51 qui peut bloquer le processus de réparation de l'ADN par RAD51. Des recherches connexes ont été publiées dans la revue Naturejournal du 12 février 2015, Raphael Ceccaldi étant le premier auteur de cette recherche. Des études ont révélé qu'environ 10 % des patients atteints d'un cancer de l'ovaire et 5 % des patients atteints d'un cancer du sein présentaient des mutations BRCA1 ou BRCA2. Les gènes BRCA1 et BRCA2 appartiennent tous deux aux gènes suppresseurs de tumeurs comme composants principaux de la voie de réparation de la HR. Leur mutation suggère la perte de fonction pour la voie de réparation de la FC. Dans le modèle de cancer des mutations BRCA1 ou BRCA2, le blocage de l'élément important pour réparer les cassures d'ADN à brin unique - PARP peut tuer les cellules cancéreuses mutées. Mettre les souris déficientes en BRCA avec des souris déficientes en POLQ pour l'hybridation provoquera la mort des embryons de souris peu après la naissance, ce qui signifie que la coexistence de deux carences de voie de réparation causera la létalité embryonnaire. Ces résultats suggèrent que l'olaparib, une sorte de nouvel inhibiteur oral de PARP capable de tuer les cellules déficientes en BRCA, pourrait être le médicament efficace pour traiter les patients atteints de cancer qui portent de telles mutations. Auparavant, la connaissance du chercheur sur la mutation BRCA n'a pas influencé le choix du traitement du cancer de l'ovaire ou du cancer du sein. Cependant, après l'étude, ce qui signifie que l'olaparib peut être utilisé pour le traitement ciblé des patients atteints de cancer qui porte des mutations de gène BRCA1 ou BRCA2 avec le site cible thérapeutique étant la déficience génétique de la déficience génétique de cellule de cancer plutôt qu'un organe cible. Dans les cellules cancéreuses de l'ovaire et du sein, les mutations BRCA constituent le premier coup dur à la survie des cellules, car elles augmentent leur sensibilité aux lésions de l'ADN. En ciblant les voies de réparation adjuvantes contrôlées par PARP, l'olaparib et ses médicaments similaires atteignent le deuxième coup lourd à la survie cellulaire. Avec les troubles des deux voies de signalisation des réparateurs, l'accumulation de dommages à l'ADN exerce le troisième choc lourd aux cellules. |
| Pharmacocinétique | Absorption Après administration orale de l'olaparib par la préparation de sa capsule, il est rapidement absorbé avec la concentration plasmatique atteignant généralement un pic à 1-3 heures après l'administration. Plusieurs cycles d'administration ne permettent pas d'économiser de manière significative (taux d'économies 1.4-1.5 avec 2 fois par jour) en permettant une exposition à l'état d'équilibre dans les 3 à 4 jours. Des données limitées suggèrent que, à des doses allant de 100 à 400 mg, l'augmentation de l'olaparib dans l'ensemble du corps (ASC) est inférieure à la proportion directe, mais les données de PK dans l'ensemble de l'essai sont variables. La co-administration d'un repas riche en graisses entraîne un taux d'absorption plus faible (Tmax est retardé de 2 heures), mais ne modifie pas de façon significative l'étendue de l'absorption de l'olaparib (ASC moyenne augmentée d'environ 20 %). Distribution Après administration d'une dose unique de 400 mg d'olaparib, l'olaparib à l'état d'équilibre a un volume de distribution apparent moyen (±SD) de 167 ± 196 L. après l'obtention des concentrations plasmatiques à la dose de 400 mg deux fois par jour, le taux de liaison in vitro de l'olaparib aux protéines est d'environ 82 %. Métabolisme In vitro, le CYP3A4 est l'enzyme primaire responsable du métabolisme de l'olaparib. Après administration orale de 14C-olaparib à des patientes, l'olaparib inchangé représente la majorité (70%) de la radioactivité circulant dans le plasma. Il est largement métabolisé dans l'urine et les fèces, la radioactivité du médicament restant inchangée, représentant respectivement 15 % et 6 %. La plus grande partie du métabolisme attributs à l'oxydation et les composants dérivés qui se lient ensuite avec le glucuronide ou le sulfate. Excrétion Après administration d'une dose unique de 400 mg d'olaparib, on a observé une demi-vie plasmatique terminale moyenne (± écart-type) de 11.9 ± 4.8 en heures et une clairance plasmatique apparente de 8.6 ± 7,1L/h. Après une dose unique de 14C-olaparib, pendant les sept jours de collecte, 86% de la radioactivité administrée a été récupérée, 44% passant par l'urine et 42% passant par les fèces. La plupart des matières sont excrétées sous forme de métabolites. Selon les données préliminaires des efforts spéciaux de l'essai d'insuffisance rénale, lorsque l'olaparib est administré par des patients atteints d'insuffisance rénale légère (CLcr = 50-80 mL/min ; N = 14) et comparé à des patients ayant une fonction rénale normale (CLcr > 80 mL/min ; N = 8), l'ASC moyenne et la Cmax de l'olaparib ont été augmentées respectivement de 1.5 et 1.2 fois. Aucune donnée n'est disponible pour les patients présentant une CLcr < 50 ml/min ou soumis à une dialyse. |
| Interactions médicamenteuses | In vitro, l'olaparib est un inhibiteur du CYP3S4 mais l'agent inducteur du CYP2B6 à la concentration la plus élevée est atteint cliniquement. L'olaparib a peu ou pas d'effets inhibiteurs sur les autres isozymes du CYP. Des études in vitro ont déjà montré que l'olaparib est le substrat du CYP3A4. Selon un ensemble de données de tests d'interaction médicamenteuse (N = 57), lorsque l'olaparib est administré avec l'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A, en combinaison, l'ASC et la Cmax de l'olaparib ont été multipliées par 2.7 et 1.4, respectivement. La stimulation basée sur le modèle pharmacocinétique physiologique (PBPK) suggère qu'un inhibiteur modéré du CYP3A (fluconazole) peut augmenter l'ASC et la Cmax de l'olaparib, respectivement, de 2 et 1.1 fois. Selon un ensemble de données de test d'interaction médicamenteuse (N = 22), lorsque l'olaparib est administré avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A, en combinaison, l'ASC et la Cmax de l'olaparib ont été réduites de 87 % et de 71 %, respectivement. Une stimulation basée sur le modèle PBPK suggère qu'un type d'inducteurs modérés du CYP3A (éfavirenz) peut réduire l'ASC et la Cmax de l'olaparib de 50-60% et 20-30%, respectivement. Des études in vitro ont déjà montré que l'olaparib est le substrat de la P-gp et les inhibiteurs de la BCRP, OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 et MATE2K. Il n'est pas encore clair sur la pertinence clinique de ces résultats. Les informations ci-dessus sont éditées par le Chemicalbook de Dai Xiongfeng. |
| Effets secondaires | 1. Les effets indésirables les plus courants dans les essais cliniques ≥ 20 %) incluent l'anémie, la nausée, la fatigue (y compris le manque de force), les vomissements, la diarrhée, les troubles du goût, l'indigestion, Maux de tête, perte d'appétit, rhinopharyngite/pharyngite/URI, toux, arthralgie/douleurs musculo-squelettiques, myalgie, douleurs dorsales, dermatites/éruptions cutanées et douleurs/inconfort abdominaux. Les anomalies de laboratoire les plus courantes (≥25 %) sont l'augmentation de la créatinine, l'augmentation du volume moyen des globules rouges, la réduction de l'hémoglobine, la réduction des lymphocytes, la diminution du nombre absolu de neutrophiles et la thrombocytopénie. |
| Description | L'olaparib, commercialisé par AstraZeneca sous la marque Lynparza , a été approuvé aux États-Unis en décembre 2014 comme traitement ciblé à un seul agent pour le traitement du cancer de l'ovaire avancé médié par le BRCA germinal.Olaparib, initialement développé par kudos Pharmaceuticals et plus tard par AstraZeneca, Fonctionne comme un inhibiteur de poly ADP ribose polymérase et a été spécifiquement approuvé pour les patients qui ont reçu trois traitements ou plus de chimiothérapie. Dans les essais cliniques, le médicament a prolongé la survie sans progression pour les patients souffrant de cancer de l'ovaire séreux récurrent sensible au platine. L'olaparib est également en cours de diverses phases d'investigation pour le traitement du cancer du sein, gastrique, de la prostate, pancréatique et non à petites cellules du poumon. |
| Propriétés chimiques | Blanc fixe |
| Utilisations | L'olaparib est un puissant inhibiteur de la poly(ADP-ribose) polymérase (PARP). Il a été démontré que l'olaparib provoque l'élimination significative des cellules tumorales lymphoïdes déficientes en ATM in vitro et in vivo. Des études récentes montrent que l'Olaparib augmente la radiosensibilité d'une tumeur pulmonaire xénogreffe, ce qui en fait un candidat potentiel pour une utilisation en association avec la radiothérapie. |
| Utilisations | De nombreux produits générés par des agents alkylants sur l'ADN peuvent être réparés efficacement par une réparation normale de l'excision de base (BER). Certains polypolymérases (PARP) (ADP-ribose) aident à réparer les entailles d'ADN à brin unique, une étape importante dans le processus d'analyse des risques. L'olaparib est un puissant inhibiteur de PARP1 et PARP2 (IC50 = 5 et 1 Nm, respectivement) mais il est moins efficace contre la PARP tankyrase-1 (IC50 = 1.5 μM). Il peut être utilisé dans les cellules et chez les animaux, seul ou en association avec des agents alkylants, pour bloquer le BER et augmenter la mort des cellules cancéreuses.[Cayman Chemical] |
| Définition | CHEBI : membre de la classe des N-acylpiperazines obtenues par pour la condensation mateuse du groupe carboxy de 2-fluoro-5-[(4-oxo-3,4-dihydrophtalazine-1-yl)méthyl]benzoïque avec le groupe aminé libre de N-(cyclopropylcarbonyl)pi erazine; utilisé pour traiter le cancer ovarien avancé. |
| Synthèse chimique | Cette synthèse optimisée commence par la réaction de diméthyl phosphite et de 2-carboxybenzaldéhyde (201) disponibles dans le commerce pour générer l'ester phosphonate correspondant avec un rendement de 95% et une pureté de 95% après un travail aqueux.190 l'addition d'aldéhyde 202 à cet intermédiaire d'ester phosphonate en présence de triet hylamine conduit à la formation d'oléfines 203a/203b Dans un rendement de 96% comme un mélange 1:1 d'isomères E/Z. À partir des oléfines 203a/203b, une séquence à un pot et en trois étapes a ensuite été réalisée pour permettre l'accès à l'acide dihydrophtalazinyl 204. Tout d'abord, l'ouverture du cycle lactone et l'hydrolyse du nitrile ont été facilitées par une réaction avec l'oxyde hydrohydr de sodium aqueux à des températures élevées, permettant la formation in situ ultérieure de l'intermédiaire dihydrophtalazine correspondant après addition de l'hydrate d'hydrine. L'acidification et la précipitation du produit avec du HCl 2 N ont conduit à l'isolement du matériau désiré avec un rendement de 77 % et une pureté de 96 % après filtration. Un couplage plus poussé de l'acide carboxylique 204 avec l'erazine de Bocpip (205) (HBTU, DIPEA, DMA) et l'élimination subséquente du carbamate avec HCl/EtOH ont fourni un rendement intermédiaire de 206 à 46 % à partir de 204, en s'appuyant sur une procédure de travail contrôlée par pH pour permettre l'isolation de matériaux de haute pureté (94 %) sans nécessiter de chromatographie. La dernière étape de la synthèse de l'olaparib a été réalisée par traitement de la razine 206 avec le cyclop ropane CA rbonyl ch loride (207) et la trie thylamine, conduisant à l'isolement de l'olaparib avec un rendement de 90% et une pureté de 99.3% après distillation. |
